本次公开课聚焦模型引导的药物研发（MIDD）在单抗（mAb）及抗体药物偶联物（ADC）研发中的应用。张新元博士和周海英博士首先介绍了 ADC 的结构特点与已上市 ADC 概况，并阐述了单抗 PBPK 的核心机制，涵盖血管对流转运、FcRn 循环、抗原介导的 TMDD 过程。随后，以化合物 X 为例，展示了基于大鼠、食蟹猴临床前 PK 数据完成模型搭建与验证，并外推至首次人体（FIH）给药方案的完整路径。

课程还讲解了 GastroPlus 软件中 ADC 的两种解偶联建模方式，并选用 HER2 阳性乳腺癌 ADC 药物 T-DM1 开展模型验证，利用不同 DAR 批次的体外稳定性数据以及大鼠、食蟹猴的体内 PK 数据完成了模型校验。同时，梳理了 FIH-PBPK 预测所需的关键体外参数，对比了传统异速生长法与 PBPK/mPBPK 在预测表现及优劣方面的差异。

两位演讲嘉宾同时指出，FIH 起始剂量的确定不能依赖单一模型，需要结合 PBPK-TMDD、MABEL、毒理暴露水平进行综合评估；MIDD 应尽早介入研发，根据数据情况选用适配的建模方法，以助力内部决策、减少动物实验，并为首次人体 PK 预测提供支撑。

张新元 博士

Simulations Plus 副总裁，法规卓越中心

前FDA  定量药理专家

周海英 博士

Simulations Plus 执行总监

背景： Compound-X 是一种人源 IgG1 单抗，文档中利用其在大鼠和食蟹猴中的单剂量及多剂量（IV和SC给药）PK数据，以及小鼠疾病模型数据，开展PBPK建模。

PBPK的具体作用：

1. 种属间模型学习与验证： 在大鼠中，利用GastroPlus默认内源性IgG数据构建PBPK模型，预测并拟合大鼠单剂量和多剂量IV/SC的PK数据，验证了模型在大鼠中的可靠性；在食蟹猴中，通过修正FcRn结合亲和力，同样实现了预测PK数据与观测数据的良好拟合，验证了模型在猴中的准确性。

2. 人体PK预测： 基于猴模型中修正后的FcRn结合亲和力参数，将PBPK模型外推至人体，预测健康受试者中不同给药方案（每周SC、每周IV、每两周SC、每两周IV、SC给药前加IV负荷剂量等）下的PK曲线。

3. 指导FIH（首次人体）剂量推荐： 基于预设的有效浓度，利用PBPK模型预测不同给药方案下的剂量水平，为首次人体临床试验的剂量方案选择提供定量依据。

背景： T-DM1（曲妥珠单抗美坦辛）是一种靶向HER2的ADC药物，由抗HER2单抗与细胞毒性小分子DM1通过连接子偶联而成。文档中准备了两种不同平均DAR（药物-抗体比）的预临床剂量产品（DAR=1.5和DAR=3.1），并利用大鼠和猴的PK数据及体外血浆稳定性数据进行模型验证。

PBPK的具体作用：

1. ADC复杂处置过程的机制建模： PBPK模型整合了ADC特有的多物种处置机制，包括：不同DAR值的多组分ADC的分布与消除、非特异性清除、靶受体结合与内吞清除、毒素分子的释放与清除、连接子脱偶联（deconjugation）过程等。

2. 脱偶联过程的两种建模策略： 在GastroPlus中实现了两种ADC脱偶联建模方法——① 一系列传递过程描述从高DAR到低DAR的逐步脱偶联；② 使用平均DAR描述偶联ADC到未偶联抗体的脱偶联过程，分别输出总抗体、偶联抗体、偶联药物、未偶联抗体和未偶联药物等模拟结果。

3. 模型验证（多物种、多DAR产品）： 利用体外大鼠血浆稳定性研究数据校准脱偶联速率常数（Kdeconj），随后在大鼠（10 mg/kg DAR1.5和DAR3.1）和猴（10 mg/kg DAR3.1）的体内PK研究中验证模型预测能力，模拟结果与观测数据吻合良好，证明了PBPK模型在ADC药物开发中的适用性。

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