文章推荐 | 基于生理药代动力学建模研究利培酮口溶膜剂的吸收

Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Understand the Absorption of Risperidone Orodispersible Film

  作 者  

陈芳，刘宏锐，王兵，杨柳榴，蔡卫民，焦正，杨周，陈榆升，全应军，相小强，王浩

1. 中国医药工业研究总院，药物制剂国家工程研究中心

2. 复旦大学药学院，临床药学系

3. 上海交通大学附属胸科医院

4.  复旦大学浦东医学中心，上海浦东医院普外科

  概述  

利培酮是一种苯并异恶唑衍生物，属于第二代抗精神病药，对多种受体（包括：5-HT2A血清素、D2多巴胺、α1,和α2肾上腺素、组胺受体）具有高亲和力，已被广泛用于急性和慢性精神分裂症。它还可以缓解精神分裂症的症状，提高社会和个人表现。利培酮口服可被完全迅速地吸收，口服生物利用度约为70%，在进入体循环前，经细胞色素P450（CYP2D6，3A4和3A5）代谢为9-OH化活性代谢产物。已有研究结果表明，利培酮能以被动扩散的方式渗透到颊黏膜，而ODF粘附在口腔黏膜上，几分钟内在口腔溶解，部分药物有可能通过口腔黏膜直接吸收入血，避免了系统前代谢。因此，有必要了解利培酮ODF吸收路径，这对利培酮ODF的进一步研发至关重要。

本研究旨在通过PBPK模型探讨利培酮ODF的吸收途径和经黏膜给药的应用潜力。在Beagle犬中进行利培酮ODF灌胃、舌上和舌下给药后的药代动力学研究。然后利用GastroPlus^™构建了结合口腔室吸收转运（OCCAT）模型和高级吸收转运（ACAT）模型的机械吸收模型来预测利培酮ODF的体内吸收路径。采用敏感性分析考察唾液滞留时间对利培酮ODF体内吸收的影响。根据口内的吸收分数，预测了利培酮经口黏膜给药的潜力。研究方法见图1：

图1.研究方法示意图

   本文要点   

利培酮的体外溶出曲线和Z-factor曲线如图2所示。四种溶出介质中，药物均能在2min内被完全释放，且溶解不受pH影响。

图2. 利培酮的体外溶出和Z-factor数据

利培酮及9-OH利培酮的平均血药浓度-时间曲线如图3。利培酮在Beagle犬中经灌胃、舌上和舌下给药的AUC_0-t (P=0.4327)、AUC_{0 -∞}( P=0.3278)、C_max ( P=0.0531)、T_max ( P=0.2775)值无统计学差异。

图3. 利培酮及9-OH利培酮的平均血药浓度-时间曲线

评估了唾液滞留时间在0-10min范围内变化时对利培酮T_max、 C_max、AUC_0-∞和生物利用度的影响。C_max、AUC_0-∞和生物利用度几乎不随口腔滞留时间的增加而变化。T_max、C_max、AUC_0-∞、生物利用度的灵敏度因子分别为0.26、0.10、0.11、0.11。

图4. 参数敏感性分析结果

唾液滞留时间为2min、5min和10min时，利培酮ODF在口腔中吸收的部分预测分别为7.0%、11.4%和19.5%。随着口腔滞留时间延长，吸收程度仅略有增加。由于利培酮ODF在2min内可以完全溶解，因此通过口腔黏膜吸收的百分比几乎可以忽略不计，胃肠可能是其主要吸收途径。利培酮ODF的PBPK模型可以简化为仅包含ACAT模型。利培酮ODF舌下和舌上给药后PK曲线相似，也是因为两种给药方式，其吸收都是以药物进入唾液后的胃肠道吸收为主。

由于ODF常设计成舌上给药，且舌上与舌下给药途径的利培酮PK曲线没有差异，因此使用利培酮ODF舌上给药的PK数据用于模型验证。将预测结果与观察数据进行比较，模型预测性良好。

图5.模型预测结果与观察数据的比较

  研究亮点与价值  

ODFs 可以通过口腔黏膜或胃肠道或同时通过以上两种途径进入体循环，不同药品的生物利用度各有特点：西地那非ODF和传统片剂具有生物等效性，罗匹尼罗ODF经舌下或口腔给药则比口服给药的生物利用度提高了7倍，司来吉兰冻干剂（1.25mg）与10mg口服普通片剂的生物利用度相当，且与剂量相关的副作用减少。因此，研究口腔制剂的吸收机制是十分重要的。

目前有多种模型：In vitro模型、in situ模型、in vivo模型、in silico吸收模型，而应用PBPK模型进行研究的报告很少，有关于丁丙诺啡舌下片剂体内药动学的研究，但该研究使用的Simcyp^TM模型自身存在一定的局限性，而GastroPlus^TM中的OCCAT模型则考虑得更为全面，因此本研究使用了OCCAT与ACAT相结合的方式研究利培酮ODF的吸收途径和经口腔黏膜递送的潜在应用。

本研究采用在Beagle犬中的药动学研究来建立并验证利培酮的PBPK模型，然后以该模型为基础，研究药物吸收途径，并通过参数敏感性分析评价制剂和生理因素对药物吸收的影响，从而确定影响生物利用度的重要生理因素并为合理制剂设计提供依据。本研究中由于利培酮易在口腔黏膜处电离，所以难以通过口腔粘膜渗透，而且在口腔中的溶出速度较快，也限制了其通过口腔黏膜的吸收。但通过参数敏感性分析发现利培酮在口腔滞留时间的延长对于提高生物利用度的作用并不明显，而是主要通过胃肠道吸收，因此利培酮ODF的优化目标应为溶出快、依从性好，可以按照口服剂型的要求研制。

这种研究策略也可以外推到ODTs、舌下膜、颊溶膜等其他可能通过口腔黏膜吸收的药物，尤其是可以通过口腔黏膜快速吸收的药物，通过建模和模拟确定最佳制剂设计和临床给药策略，从而减少临床前研究和临床试验，简化药物开发和监管，节约成本。

   参考文献   

[1] Chen F, Liu H, Wang B, Yang L, Cai W, Jiao Z, Yang Z, Chen Y, Quan Y, Xiang X, Wang H. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Understand the Absorption of Risperidone Orodispersible Film. Front Pharmacol. 2020 Feb 3; 10:1692. doi: 10.3389/fphar.2019.01692. PMID: 32116683; PMCID: PMC7008171.

[2] Kalluri HV, Zhang H, Caritis SN, Venkataramanan R. A physiologically based pharmacokinetic modelling approach to predict buprenorphine pharmacokinetics following intravenous and sublingual administration. Br J Clin Pharmacol. 2017 Nov;83(11):2458-2473. doi: 10.1111/bcp.13368. Epub 2017 Aug 22. PMID: 28688108; PMCID: PMC5651326.