近年来，FDA临床药理学办公室（OCP）的年度报告持续显示，模型引导的药物研发（MIDD）已在监管决策与临床药理研究中，发挥了关键的核心作用。ICH M15等指导原则明确指出，监管机构需要根据“模型对决策的影响程度”以及“错误决策的潜在后果”来对模型风险进行分级。模型的风险等级越高，监管机构对模型透明度、验证深度和文档规范的要求就越严格。

针对“为何MIDD模型的透明度对监管至关重要”这一议题，Simulations Plus全球监管策略负责人Sandra Suarez-Sharp博士近日分享了独到见解。Suarez-Sharp博士拥有超过20年的FDA履职经历，曾服务于FDA临床药理学办公室及仿制药办公室，深度参与IND、NDA及ANDA等项目的审评工作。作为基于生理学的生物药剂学（PBBM）建模领域的权威专家，她的经验为行业提供了极具价值的参考。

在药物研发的高风险决策中，尤其是面向FDA、PMDA、EMA的注册申报，MIDD正扮演着日益关键的角色。如今，监管机构不再仅将其视为探索性分析，而是将其作为综合证据体系中的重要一环。

监管决策的核心逻辑在于：模型不仅要“跑得通”，更要“信得过”。监管机构需要确认模型是否具备足够的预测可信度，以支撑涉及患者安全、药品说明书撰写及给药方案优化的关键决策。这一过程必须综合考虑MIDD模型本身的风险及其对最终决策的影响程度。

最新的ICH M15指南指出：模型的可信度建设必须与其潜在风险和决策影响保持一致性。而确保这种一致性的前提之一是模型透明度——这已成为监管机构评判科学与合规性的硬性指标。

模型透明度是审评员信任的基石，能确保审评员全面掌握模型的使用背景，包括模型结构、假设、约束条件及其支持申报的逻辑，从而独立验证结果并评估其对结论的影响。在实践中，透明度是通过一系列建模生命周期中多项有意识的实践逐步构建而成，包括：

明确背景：建立清晰的“建模目标—监管决策”关联，界定模型的具体用途。

科学阐述：详细说明模型结构、假设、约束条件、协变量关系，并附上充分的科学依据。

数据溯源：确保参数值及所用数据集的来源清晰，并附有记录来源和推导过程。

模型复现：明确定义可执行代码及软件环境。

科学论证：经科学论证的假设与协变量关系。

诊断相符：提供与结论相符的诊断结果，证明模型的适用性。

风险披露：明确指出模型的不确定性与局限性，体现科学的审慎态度。

申办方在向监管机构提交资料时，仅提供模型结果是不够的，必须提交一个以决策为核心、逻辑闭环的证据包。尽管ICH M15指南提供了框架，但审评实践始终聚焦于三大核心：逻辑是否清晰、过程是否可追溯、结果是否可复现。

为了构建这份高质量的申报材料，建议申办方重点关注以下要素的规范化记录：

锚定决策：明确研究问题（如剂量选择、药品说明书）与监管目标的关联。

数据溯源：确保最终分析参数值和/或数据集，具备完整可追溯性并记录推导过程。

模型复现：提供完整的模型文件、脚本、软件版本及操作说明。

诊断规范：交付符合监管预期的标准化诊断包，验证模型稳定性。

数据质控：针对低于定量限（BLQ）、异常值及缺失数据，提供科学合理的处理方案及敏感性分析。

协变量评估：对具有临床意义的协变量需开展分析，提升模型的临床相关性。

模拟验证：直接支持结论并反映不确定性需有模拟试验作为依据。

局限披露：客观讨论模型的局限性，并评估这些局限对最终决策的实际影响。

模型透明度绝不仅是提交一份详尽的资料清单，其核心在于清晰地展示模型背后的科学逻辑与假设。

真正的透明度意味着：让审评者能够沿着模型的推导轨迹，理解结论从何而来，并有能力对这些结论进行严格的压力测试，从而对模型的可信度做出自信的判断。反之，如果缺乏这种可视化的科学逻辑，即便文件再多、格式再规范，模型也只是无法被验证的“黑箱”，难以获得监管层面的真正信任。

https://www.simulations-plus.com/resource/why-transparent-models-in-regulatory-decsion-makings/