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GastroPlus药代与制剂模拟软件:PBPK及ACAT模型

  

 

基础模块GastroPlus TM Base Module

基础模块是软件的核心和主题操作界面,内嵌了独有的胃肠道吸收ACAT模型

  • 预测药物在动物或人体的体内过程,

  • 进行参数敏感性分析(PSA),鉴定影响药物吸收或生物利用度等关键性因素, 

  • 进行群体参数的设置,基于群体模拟考察制剂间的生物等效性,

  • 药物信息参数与实测数据的输入,以及模拟结果呈现与输出,整合了机制性沉降、肝肠循环、细胞间隙扩散、纳米粒径等多种数学模型,全面探讨药物体内过程。

  • 基础模块是软件的核心和主体操作的界面,

  • 其余10个可选模块的运行均基于基础模块。

  • 该模块内嵌了GastroPlus独有的最权威吸收模型 (ACAT模型),和经典的处置模型——房室模型,

  • 可通过4种模拟方式,考察药物在体内的溶出、吸收和PK征,从而更好地指导药物的设计和研发。

特色

胃肠道生理模型包括:

-空腹和进食两种状态下的

人,犬,大鼠,小鼠,食物蟹猕猴,猕猴

-空腹状态下的兔,猫

-上述所有种属的胃肠道生理学参数均内建在此模块,并可支持用户自定义。

支持多种给药途径与剂型:

-静脉:推注、滴注

-肌肉注射:推注、缓释

-口服速释制剂

溶液、片剂、胶囊、混悬液、舌喷雾剂、舌下片

-口服缓控释制剂

胃滞留、分散片、整体片、肠溶片、肠溶片、肠溶胶囊等

四种模拟方式:

-单次模拟

-批量模拟

-参数敏感性分析 (PSA)

鉴定影响吸收或生物利用度等关键性因素

-群体模拟

虚拟BE计算、多样本的群体考察

生理药代动力学模型PBPK模块(PBPK Module

IVIVE体外体内转换、种属间/种属内PK外推,预测血浆与组织中的PK

  • 该模块可助您轻松构建人体和动物的组织器官生理学参数模型,进行体外体内转换,以及种属间/种属内外推。

  • 预测药物在不同种属血浆和组织中药时曲线、分布体积、AUCCmax等,更好的解析药物在体内的ADME动态过程。

  • 整合了大量儿童生理参数,可构建婴幼儿、新生儿(含早产儿)的生理PBPK模型,便于基于PBPK模型研究儿科用药的信息。

特色

  • 根据11,039例人体的生理学数据,开发出PEAR(年龄相关的人群生理参数估计)功能,用于构建不同年龄(儿童、成人、老人)在欧美和亚洲、男性和女性的人体PBPK模型以及婴幼儿、新生婴儿(包括早产儿)生理模型。

  • 内建数学转化公式,可自动校正成人的Fup & Rbp在儿童体内的变化,便于模型的准确预测。

  • 内建的生理药代动力学模型包括13个脏器组织室,分别是:心、肝、脾、肺、肾、脑、肠(ACAT模型)、肌肉、皮肤、脂肪、红骨髓、黄骨髓、生殖器u7u

  • 提供大鼠、小鼠、犬、猴和兔子的等动物生理学模型

  • 可自定义增加特殊的组织,比如肿瘤、胎盘等;可自定义删除内建的组织模型;可自定义更改血流限速或膜限速的组织类型。 

      

IVIVE:In Vitro-In Vivo Extrapolation体外体内外推    Fup:游离药物分数   Rbp:全血血浆药物浓度比

 

代谢酶和转运体模块(Metabolism and Transporter Module

模拟代谢酶和转运体所介导的PK行为,追踪代谢物的体内过程

  • 该模块用于评价肝、肠或PBPK模型中涉及到代谢酶和转运体的过程,可模拟代谢酶和转运体介导的可饱和非线性过程

  • 模块内建相关动物及人体组织器官代谢酶或转运体分布的生理学参数。

特色

  • 主要包括CYP酶,UGT酶和部分转运体在相关动物及人体内生理分布数据

  • 可自定义增加其它的酶或转运体,并指定到具体表达的组织器官中

  • 内建公认的数学计算公式,可基于体外代谢酶的Km, Vmax, Clint, T1/2等参数进行体内数据的转化

  • 可根据Specific PStc模型,直接基于转运体的被动扩散速率及动力学数据进行体内过程的转换

 

生物大分子模块(Biologics Module

研究和模拟生物大分子药物在动物及人体内的吸收、分布、清除等过程。

说明: http://www.pharmogo.com/upload/%E5%9B%BE%E7%89%873.jpg


说明: http://www.pharmogo.com/upload/%E5%9B%BE%E7%89%872(2).jpg

生物大分子PBPK示意图

  • 所有的组织脏器都通过血液循环和淋巴循环串联起来

  • 淋巴结用于汇集和过滤来自组织器官和回到体循环的淋巴液

  • 模型中的每个组织划分成三个部分:血液室、内涵体以及细胞间隙室

特色

  • 模型整合了对流转运和流动相的内吞作用的组织摄取行为

  • 单抗将与FcRn(新生儿Fc受体)进行结合与再利用

  • 可考察单抗与治疗药物偶联(ADC)在动物及人体内的分布、转运等过程

  • 目标介导的消除,即考察在间隙液中特异性抗原与单抗的相互作用对单抗处置行为的影响

  • 在核内体中,内源性IgG和治疗性mAbFcRn的竞争性结合

  • 可设置静注(IV bolus)、推注(IV infusion)以及皮下(SQ)的给药方式,以表征单抗药物在体内的变化过程

  • 整合并内建了多个种属的生理参数,便于创建或自定义所研究种属的生理学模型 

 

DDI药物相互作用模块(Drug-Drug Interaction Module

预测基于代谢酶或转运体影响的药物药物相互作用

  • 该模块提供了涵盖各种代谢酶的标准底物、抑制剂、诱导剂的数据库,收录了这些工具药物所有的相关参数(KiEC50、房室模型和PBPK模型等),以便快速预测在研药物是否与数据库的药物存在相互作用;

  • 用户也可自己搭建两种药物的PK模型,并考察联合用药后PK参数以及PK曲线的变化。

特色

    • 提供稳态(steady-state)和动态(dynamic)DDI预测模型

    • 支持竞争性抑制或诱导,时间依赖性的抑制或诱导的相互作用类型

    • 综合考虑肠道代谢对药物相互作用的贡献

    • 可由内置的转换工具从体外重组酶(rCYP)或微粒体数据计算代谢分数(fm)

    • 可预测药物在不同种属(人、犬、大鼠、小鼠、猴、兔或猫)中联合用药后的相互作用结果

    • 提供多种药物的数据库(底物、抑制剂、诱导剂),用户可快速的预测在研究药物的DDI作用

 

药代动力学数据分析模块(PKPlus Module

拟合计算线性和非线性的药动学参数

  • 该模块用于线性和非线性药动学数据的分析。同时拟合1室、2室、3室和非房室模型,并自动根据赤池判据(AIC, Akaike Information Criterion)选择最优的模型。

  • 可同时拟合静脉和口服给药后血药浓度-时间数据,还可获得口服生物利用度、一级吸收速率常数和吸收时滞等参数。

 

体内外相关性模块( IVIVC Module

建立制剂体内外相关性模型,指导溶出标准的建立以及制剂处方的开发

  • 该模块提供了建立制剂体内外相关性(IVIVC)的科学方法,用于指导制剂设计和研发。

  • IVIVC是一种具有预测能力的数学模型,所建立的IVIVC模型,一方面可以在临床研究期间或获批准后,为药品生产过程发生变更(如处方、工艺等方面的变更),提供豁免生物等效性研究依据;另一方面协助研发者制定更加合理的释放度质量标准。

该模块提供了5种去卷积方法

  • 机制性吸收模型法(Mechanistic Absorption Model-GastroPlus独有方法

  • 数值去卷积法(Numerical Deconvolution

  • Wagner-Nelson 1-compartment model

  • Loo-Riegelman 法(2-compartment model

  • Loo-Riegelman 法(3-compartment model

特色

  • 传统的去卷积方法简化假设,建立的是体外溶出与绝对生物利用度间的相互关系。

  • 输出的统计学结果中包含了FDA要求的内部或外部验证所需的参数,可用于新药申报

  • 机制性吸收模型去卷积法基于GastroPlus独有且最权威的吸收模型(ACAT模型):适用于描述药物在体内任何非线性和复杂性的行为,从而更加合理的建立体外溶出与体内释放间的IVIVC

 

药效动力学模块(PDPlus Module

轻松构建PK-PD模型,通过PK-PDPBPK-PD分析血浆或组织中的PD变化

  • 该模块可轻松搭建血浆药物浓度与治疗效应间的相互关系模型(PK-PD)PD数据也可链接组织中的药物浓度数据,建立PBPK-PD模型。

  • 预测临床给药方案、剂型等变化后药物在血浆或组织中的药效或毒性变化;用于优选临床候选化合物、解释药效或毒性、制定临床试验方案和确定临床给药剂型等。

PD模块提供了10类标准的药效动力学模型:

直接效应模型

  • 线性模型

  • 对数线性模型

  • Emax模型

  • Hill’s模型 (Sigmoid Emax模型)

间接效应模型

  • 效应室模型

  • 4种转导(turnover)模型 (Class I – IV)

  • 细胞杀死模型

特色

  • 可一次性拟合10类药效动力学模型,并根据AIC值的大小选择最优的模型

  • 预测不同给药途径、剂型、剂量、给药方案下,药效的变化

  • PD模型可与组织血药浓度相链接,建立PBPK-PD模型

  • 对所选的PK-PD模型自动进行初值估算

  • 考虑不同种属(人、犬、大鼠、小鼠、猴等)血浆或组织蛋白结合率的差异

 

理化与代谢性质预测模块(ADMET Predictor Module

根据化学结构式快速准确地预测化合物的理化、生物药剂学以及代谢性质参数

  • 该模块可以根据化合物的化学结构快速准确地预测化合物所对应的理化、生物药剂学性质和代谢性质参数,助您在数秒之内搭建化合物的完整初始PBPK模型,进行其体内行为的预估或化合物的筛选。

  • 该模块可预测化合物的分子量、脂溶性、水溶性、pKa、肠道渗透性、血浆蛋白结合率、全血血浆药物浓度比、血脑屏障透过率、分布体积、代谢酶的底物、代谢动力学(Vmax, KmCLint)以及转运体的底物等信息。

特色

  • 可批量导入化合物结构进行吸收、分布和代谢方面性质参数的预测

  • 所预测的参数可快速搭建PBPK模型,考察化合物的吸收和PK特征,用于模型搭建,以及早期化合物的筛选

  • 该模块所预测的ADME性质参数已被大量第三方文献评估,是具有最高精准性的模型

还可预测以下性质

  • - CYP代谢动力学参数-Vmax, Km, CLint

  • - 血脑屏障透过率的定性预测

  • -P-gpOATP抑制的定性预测

  • pKa(s):不同质子化状态

  • Aqueous solubility @ 不同pH

  • 水中的饱和趋势

  • 生物相关的溶解度 (FaSSIF, FeSSIF, and FaSSGF)

  • 水中的扩散系数

  • logD @不同 pH

  • Peff

  • 兔子角膜的通透性

  • 人血浆游离分数(fu

  • 人的分布体积

  • 人的全血血浆分配比(Rbp

局部给药途径模块(ADRM Module

模拟局部给药后的在动物及人体内的变化过程

  • 该模块可模拟药物经眼部、肺部、(鼻内和呼吸道)、皮肤(真皮和皮下)、口腔黏膜给药后的体内过程。

  • 预测眼部、肺部、皮肤和口腔不同区域,以及全身各组织与血浆中的药物浓度,探索不同的给药途径对体内吸收和处置的影响。

适用剂型

  • 眼部给药模型适用的制剂
    包括滴眼液(局部用溶液剂或混悬剂)、IVT(玻璃体内注射)、玻璃体内或结膜下埋植剂;

  • 肺部(鼻内和呼吸道)给药模型适用的制剂
    包括速释溶液剂和粉末制剂、气管给药制剂和喷鼻剂;

  • 经皮给药模型适用的剂型
    包括液体制剂(溶液剂、洗涤剂、混悬液)、半固体制剂(凝胶、乳膏剂、洗涤剂、糊剂)和皮下注射制剂;

  • 口腔给药模型适用的制剂
    包括舌下溶液剂或片剂、舌喷雾剂和口腔含片、空腔缓释贴片等。

眼部、肺部、皮肤、口腔给药模型

眼部给药模型(OCAT model)

肺部给药模型(PCAT model)

皮肤模型(TCAT model)

口腔模型(OCCAT model)

优化模块(Optimization Module

优化各种模型参数

  • 基于体内PK曲线,优化反推制剂体内释放行为,指导溶出方法的开发

  • 优化临床给药方案及制剂参数,指导制剂处方开发

 

特色

  • 模型的拟合:可对多种模型参数进行拟合,自动寻找出表达体内行为的最优模型

  • 基于体内PK曲线的反推:可由PK曲线优化并反推得到制剂胃肠道中的释放行为,为制剂体外溶出方法的开发,建立制剂的体内外相关性模型提供依据

  • 优化制剂处方:欲获得理想的血浆或组织药物浓度-时间曲线,应当对应的体外释放特征、临床给药方案等,以指导制剂处方的设计与开发

 

 

 

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