基于生理的生物药剂学建模在仿制药制剂开发中的应用

近年来，FDA等法规机构都在倡导模型引导的药物研发(MiDD)，比如新药和仿制药申报时，在口服药品开发，工艺变更，质量控制中引入模型。基于生理的生物药剂学建模(PBBM)和生理药代动力学建模(PBPK)方法可以有效地预测药物的体内吸收和PK特征，目前得到制药行业的广泛应用。

为了让制药界同行更好地理解PBPK/PBBM模型在新药与仿制药制剂开发中的具体应用，我们整理了PBPK/PBBM模型在新药与仿制药制剂开发中应用的两篇综述，以便您能更深入地了解PBPK/PBBM建模技术的具体应用和价值，本文讲述了PBPK/PBBM模型在仿制药制剂开发中的应用（两篇综述中的第二篇）。

这篇文献由Dr. Reddy’s制药公司的Yuvaneshwari K等人在2022年发表的《仿制药开发中PBPK/PBBM建模的应用:工业界的观点》,文献的出处为:Yuvaneshwari K, Sivacharan Kollipara, Tausif Ahmed, Siddharth Chachad. Applications of PBPK/PBBM modeling in generic product development: An industry perspective, Journal of Drug Delivery Science and Technology 69 (2022) 103152. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2022.103152.

目前PBPK/PBBM在仿制药开发中的主要应用包括调试制剂的开发､口服制剂的食物影响评估､生物相关溶出条件及其标准､粒径对生物等效性和生物豁免的影响等｡具体的应用内容汇总如下:

3.1 指导调试制剂的开发

  延迟释放､控释和靶向释放剂型都是调试制剂的分类系统,与传统制剂相比该剂型药物起效时间和释放均发生了变化｡基于建立的模型主要用于速释到调试制剂的剂型转换､溶出安全空间的建议以及开展机制性IVIVR/IVIVC建模等｡相应的模型开发､验证与应用的策略列举如下:

目前已有一些具体的案例讲述了PBPK/PBBM建模在调试制剂开发中的应用,案例的主要信息汇总如下｡

3.2 说明溶出标准的合理性/建立安全空间

溶出度或药品质量属性安全空间的定义为可以保证不同批次制剂生物等效的范围,这个术语推动了临床相关溶出标准(CRDS)的应用,CRDS是用于证明生物等效性的标准｡建立该标准后只要受试制剂落在标准范围内,就可认为可以和参比制剂生物等效而不需要研究溶出曲线的相似性｡安全空间在溶出度､API粒径分布､关键物料属性(CMA)､关键工艺参数(CPP)等方面的概念展示如下:

目前也有较多的案例讲述了PBPK/PBBM在建立溶出安全空间等方面的应用,下表列举了部分的应用案例:

3.3 食物影响以及餐后BE试验

食物会对生理特征和制剂产品性能同时产生影响,由于餐后后可能会发生PK的变化,因此建议在餐后和空腹状态下对制剂进行生物等效性研究｡然而在体外条件下模拟食物影响并不容易,因为食物存在时会发生很多生理变化,比胆汁酸盐的分泌､胃pH和黏度的变化､药物和食物的络合等｡目前的一些文献研究结果表明, PBPK/PBBM模型已成功用于通过计算食物存在时的生理变化并预测各种剂型/BCS分类的食物影响,相应的一些研究结果汇总如下:

3.4 粒径影响以及粒径分布PSD安全空间

了解和选择合适的粒径以作为一种CMA,是保证体内BE的关键因素,特别是对BCS II和IV等低溶解度的化合物,因为它限制了体内溶出和吸收的过程｡在制剂开发过程中,API PSD可以通过实验进行优化,然后采用溶出度进行评估;此外可将API PSD整合至GastroPlus吸收模型以机制性地评估其对体内的影响｡此外,还可以执行PSA以了解不同PSD对PK参数的影响,并帮助选择合适的PSD进行处方优化｡此类工具在预测PSD影响方面的实战案例可参照下表:

3.5 生物豁免

在满足特定性质的基础上,生物豁免提供很好的机会以免除一些临床研究｡有不同类似的生物豁免:如基于BCS分类以及低规格或高规格的豁免;生物豁免也可以使用传统的IVIVR进行开展; IVIVC是另一种可以寻求生物豁免的方法;当上述方法都不可行时,还能使用PBPK建模获得安全空间并进行生物豁免｡PBPK/PBBM模型在支持生物豁免方面的概念性描述列举如下:

也有一些具体的应用实例展示了PBPK方法用于生物豁免,部分案例汇总如下:

3.6 PBPK建模在其它给药途径中的应用

除了口服给药,非口服给药途径(如眼部､肺部､透皮和肠胃外)应用建模工具也得到了推动｡由于处方和生理因素间的复杂交互影响,这些给药途径的处方开发难度通常较大｡生理因素对这些给药途径的影响相对来说还不是很清楚,因此体内预测时还存在一些挑战｡由于这些问题,大多数这些产品的特定指南要求证明受试和参比制剂间的成分相似性(Q1/Q2)以及CAQ的相似性(Q3),以确保类似的体内暴露｡无论如何,使用模拟工具肯定是有助于理解处方和生理因素对体内行为的影响｡下表简要汇总了PBPK工具在这个领域的应用实例:

2022年5月份由FDA的Om Anand等人发表了《基于生理的药代动力学分析在生物药剂学中的应用-法规和工业界的观点》一文, 来自FDA和阿斯利康的科学家汇总了目前为止该技术的经验概述,以及法规和工业界的当前观点｡来自世界各地监管､工业界和学术领域的科学家的紧密合作,可以进一步推动该技术领域并兑现PBBM可为建立以患者为中心的质量标准的承诺｡文献的出处为:Anand O, Pepin XJH, Kolhatkar V, Seo P. The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses-in Biopharmaceutics Applications -Regulatory and Industry Perspectives. Pharm Res. 2022 May 18. doi: 10.1007/s11095-022-03280-4. 感兴趣的同仁可以自行下载查阅｡