赵恒利，韦艺霖，贺坤，赵晓禹，穆洪丽，温清

山东第一医科大学附属中心医院临床研究中心

   内容概要  

加格列净是国内自主研发的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于2 型糖尿病（T2DM）患者的临床治疗，该药通过阻断SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的再吸收，从而增加葡萄糖排泄，降低血糖水平。关于加格列净在肝功或肾功损伤人群中的药动学特征，目前未见报道。本研究利用GastroPlus^TM分析软件， 建立基于生理学的药动学（PBPK）模型，对加格列净在肝硬化/肾功损伤T2DM 患者中的PK 行为进行预测。

研究依循“Learn and Confirm Cycle”的建模规律，结合临床前及临床试验研究数据，依次搭建动物体内PBPK 模型、健康人群PBPK 模型和T2DM 人群PBPK 模型，利用试验实测数据，分别对模型进行验证和优化，再结合不同肝硬化/肾功损伤患者生理学参数的改变，搭建不同肝硬化/肾功损伤T2DM 患者的PBPK模型，对加格列净在不同肝硬化/肾功损伤T2DM患者的PK 行为进行预测， 为后续肝硬化/肾功损伤T2DM 患者使用加格列净的临床研究及诊疗中的剂量优化提供指导。

研究结果显示，肾脏功能损伤对加格列净在T2DM 患者机体中的PK 行为无显著性影响，提示肾功损伤T2DM 患者使用加格列净治疗无需进行剂量调整。

图1：肾损伤不同程度的2型糖尿病（T2DM）患者单剂量口服50mg加格列净后的血浆平均浓度

肝硬化T2DM患者服用加格列净，药物体内暴露水平随着肝损伤程度的增加而有所增加，根据模型预测结果，Child-Pugh-C级肝硬化T2DM患者服用加格列净，药物体内暴露水平较肝功正常人群增加约30%。

图2：肝损伤不同程度的2型糖尿病（T2DM）患者单剂量口服50mg加格列净后的血浆平均浓度

根据《肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》及同类药物的研发数据，本研究结果提示对肝硬化T2DM患者使用加格列净治疗时进行剂量调整的必要性较低，需要根据相关人群使用药物后的E-R关系及患者个体用药的获益/风险比来进行综合评估。

  工作要点与亮点  

1. 基于GasreoPlus^TM建模软件，本文中建立了SGLT2抑制剂加格列净在动物及不同人群中的PBPK模型，可用于预测药物在不同人群体内的PK特性；

2. 肾功损伤不会显著影响加格列净在T2DM患者体内的体内过程，故肾功损伤的T2DM患者使用加格列净无需进行剂量调整；

3. 肝硬化损伤会增加加格列净在T2DM患者体内的暴露程度，在重度肝硬化人群中的增加幅度约30%，建议根据相应人群使用加格列净后E-R关系以及患者个体用药的获益/风险比，综合评估是否需要进行剂量调整。

  研究流程示意图  

  参考文献  

Zhao H, Wei Y, He K, Zhao X, Mu H, Wen Q.  Prediction of Janagliflozin Pharmacokinetics in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Liver Cirrhosis or Renal Impairment Using a Physiologically Based Pharmacokinetic Model. Eur J Pharm Sci. 2022;179:106298. IF=5.112