程敬东，王德华，陈彦清，赵青青，欧倩怡，张良明，李欣宇

重庆医科大学附属第一医院 药学部

攀枝花市中心医院 药学部

重庆医科大学附属第一医院 骨科

重庆医科大学附属第一医院李欣宇团队建立了基于成人生理学的药代动力学（PBPK）模型，并使用基于血浆白蛋白和现有文献报道万古霉素成年人群的外推策略将其扩展到假体周围感染PJI患者。结果显示，在假体周围感染患者模型中，具有高浓度万古霉素血药浓度范围的患者，其红骨髓、黄骨髓等组织中，万古霉素浓度分布较高，范围为19.69-27.34 μg/mL，而低浓度组范围为13.58-21.03 μg/mL，但在肾组织浓度中，两组患者的万古霉素浓度仅相差5%-15%。该模型解释了在肾功能减退的老年患者中运用万古霉素的安全性，也可用于假体周围感染PJI患者人群的药物剂量优化和预测。

研究流程示意图

万古霉素广泛应用于治疗革兰氏阳性菌的感染，尤其是对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureu，MRSA）所造成的感染，但其较窄的治疗范围以及潜在的肾毒性、耳毒性问题，限制了其发展。假体周围感染（periprosthetic joint infection，PJI）是关节置换中最为严重且具有挑战性的并发症，常伴有较高的复发率，并因频繁的再次入院和重复的手术干预而给患者带来巨大的经济和心理负担。现行指南建议大多数感染患者的万古霉素血药浓度维持在10–20 μg/mL，其中对于严重感染，建议采用更高的浓度范围（15–20 μg/mL）。然而，支持这些建议在PJI中适用性的证据仍较为有限。本研究旨在通过建立基于生理学的药动学（PBPK）模型，对万古霉素在PJI患者中的PK 行为进行预测，以评估不同万古霉素浓度范围（10–15 μg/mL 与 15–20 μg/mL）在 PJI 患者中的安全性与疗效影响。

通过前期研究以及既往的文献报道，我们发现高万古霉素浓度范围更有利于关节局部的感染控制，但没有增加患者发生急性肾功能损伤的概率。为了验证我们的发现，我们将利用PBPK模型预测万古霉素在骨与肾组织中的分布情况，为我们的发现提供理论依据。

本研究依据现有文献报道，依次搭建美国年轻人群PBPK 模型、中国年轻人群PBPK 模型和PJI患者人群PBPK 模型，利用临床实测数据，分别对模型进行验证和优化，再结合高、低治疗浓度分组的PJI患者生理学参数的改变，对万古霉素在不同治疗浓度范围内患者的肾组织以及骨髓中浓度分布进行预测，为后续万古霉素治疗PJI患者诊疗中的剂量优化提供指导。

图1：基于训练数据集中四项研究的万古霉素浓度-时间曲线模型模拟结果

研究结果显示，万古霉素在高浓度组患者的红骨髓中分布浓度更高，浓度范围为20.66至27.34 μg/mL，而低浓度组的浓度范围为14.34至21.03 μg/mL。在黄骨髓也展示出了同样的趋势，高浓度组患者黄骨髓中万古霉素分布浓度为19.69至26.73 μg/mL，低浓度组为13.58至20.47 μg/mL。这表明了对于伴发骨髓炎的PJI患者，更高的万古霉素血药浓度范围可能更有利于感染的控制。

而在肾组织中，高、低浓度组患者的组织分布差异为376.2–455.3 μg/ mL和327.7–432.9 μg/ mL，仅有5%-15%的差异，这一微小差异或许有助于解释两组间急性肾损伤发生率相近的原因，这一发现进一步支持了万古霉素在PJI患者中的安全性。

图2：用于预测PJI患者中红、黄骨髓及肾脏中万古霉素分布的PBPK模型

1. 基于GastroPlus建模软件，本研究建立的万古霉素在不同人群中的PBPK模型，可用于预测药物在PJI患者人群体内的PK特性；

2. 验证了高浓度万古霉素治疗范围在肾功能减退的老年PJI患者中的安全性；

3. 通过预测万古霉素在特定组织中的分布浓度，进一步解释了高、低万古霉素治疗浓度对于PJI患者安全性和有效性的差异。

High vs. low vancomycin therapeutic concentrations in periprosthetic joint infection: A retrospective cohort analysis

Jingdong Cheng, Dehua Wang, Yanqing Chen, Qingqing Zhao, Qianyi Ou, Liangming Zhang, Xinyu Li. Front. Pharmacol., 27 March 2025

https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1555276