建模文章解读 | 纳武利尤单抗延长给药间隔的真实世界研究：基于群体药动学模型的个体化给药新策略
建模文章解读 | 纳武利尤单抗延长给药间隔的真实世界研究：基于群体药动学模型的个体化给药新策略
Extending the dosing intervals of nivolumab: model-based simulations in unselected cancer patients
Alicja Puszkiel, Guillaume Bianconi, Blaise Pasquiers, David Balakirouchenane, Jennifer Arrondeau, Pascaline Boudou-Rouquette, Marie-Claire Bretagne, Joe-Elie Salem, Xavier Declèves, Michel Vidal, Nora Kramkimel, Sarah Guegan, Selim Aractingi, Olivier Huillard, Jérôme Alexandre, Marie Wislez, François Goldwasser , Benoit Blanchet
1. 法国巴黎城市大学巴黎药学院，法国国家健康与医学研究所UMR-S1144
2. 巴黎公立医院集团（AP-HP），科岑大学医院，药物生物学—毒理学部
3. PhinC Development
4. 巴黎公立医院集团（AP-HP），科岑大学医院，巴黎CARPEM癌症研究所医学肿瘤学系
5. 巴黎公立医院集团（AP-HP），皮蒂济-萨尔佩特里埃医院药理学系药物警戒组
6. 索邦大学，法国国家健康与医学研究所，临床研究中心1901
7. 法国巴黎城市大学巴黎药学院，法国国家科学研究中心UMR8038 CiTCoM，法国国家健康与医学研究所U1268，CARPEM
8. 巴黎公立医院集团（AP-HP），科岑大学医院皮肤科
9. 法国巴黎城市大学，索邦大学，法国国家健康与医学研究所，科德勒里研究中心，法国抗癌联盟认证团队，法国国家科学研究中心CNRS SNC 5096
10. 巴黎公立医院集团（AP-HP），科岑大学医院呼吸内科
11. 法国巴黎城市大学医学院，法国国家健康与医学研究所U1016，科岑研究所
朱慧敏，凡默谷技术部
基于364例转移性肿瘤患者的真实世界数据，本研究建立了纳武利尤单抗的群体药动学（PopPK）模型，并评估了延长给药间隔的可行性。模拟显示，将240mg每2周方案延长至每6周一次（Q6W），或480mg Q4W方案延长至Q8W时，分别有95.8%和95.4%的患者可维持稳态谷浓度（Cmin,ss）≥2.5 mg/L；若进一步延长至Q8W/Q10W，约91%患者可达Cmin,ss ≥1.5mg/L。药代动力学非劣效性试验模拟表明，仅需30～50名受试者即可验证Q6W和Q8W方案；贝叶斯个体化模拟提示部分患者间隔可延至Q12W/Q14W。药经济学分析证实，240mg Q6W方案可将年均治疗费用从78,744欧元降至26,248欧元。研究结论认为，延长给药间隔既可维持疗效，又可显著降低成本，建议通过临床试验验证其非劣效性。该模型模拟结果为在保证疗效前提下降低用药强度、减轻经济负担提供了可行策略，为优化纳武利尤单抗治疗方案提供了重要依据。
案例研究流程
研究背景
纳武利尤单抗（Nivolumab）是一种抗PD-1单抗，广泛用于多种实体瘤治疗。其标准给药剂量方案为240mg Q2W或480mg Q4W。然而，已有研究发现，其疗效在较宽的剂量范围内差异不显著，血药浓度远高于体外有效浓度，提示可能存在“超治疗”现象，导致不必要的成本支出及潜在不良反应风险。同时，临床观察表明，纳武利尤单抗在部分患者体内药效持续时间较长，即使中断治疗仍可获得持久临床获益。因此，优化给药间隔，在不影响疗效的前提下减少剂量，有望可提高治疗的经济性和可及性。
在此背景下，该研究旨在基于364例的转移性肿瘤患者的真实世界数据，建立纳武利尤单抗的群体药代动力学（PopPK）模型，并通过模拟预测延长给药间隔考察是否能够在90%以上患者中维持最低有效血药浓度（MEPC），以验证延长间隔策略的理论可行性。
研究方法与技术路线
2.1 数据来源
本研究为回顾性建模分析，数据来自巴黎Cochin和Pitié-Salpêtrière医院的CERTIM队列，所有患者接受单药纳武利尤单抗治疗，剂量包括240mg Q2W、480mg Q4W及体重计量的3mg/kg Q2W。最终纳入364例患者的数据用于模型开发。研究从病历中回顾性收集了患者的基线人口学、生物化学和临床资料，包括性别、年龄、体重、肿瘤类型、ECOG体能状态评分、AST、ALT、肌酐清除率（CLCR，采用Cockcroft-Gault公式计算）、血清白蛋白、前白蛋白、C反应蛋白（CRP）水平及基线时是否使用糖皮质激素。在血药浓度采集方面，主要在给药前（谷浓度）采集，少数在输注结束后30分钟采集（峰浓度）。
2.2 药动学模型开发
本研究使用Monolix® 2021R1软件（MonolixSuite，Simulations Plus公司，法国）对血药浓度-时间数据进行了非线性混合效应模型分析。在结构模型方面，研究分别尝试了一室模型和二室模型，均假设药物从中央室以线性方式清除。同时，假设药代动力学参数的个体间变异（IIV）服从对数正态分布；并尝试多种残差模型。
为进一步评估清除率是否具有时间依赖性，研究还尝试纳入时间相关的清除率建模，分别采用了双曲函数和S型函数对其进行描述。
2.3 协变量分析与模型评估
依据其生物学和临床相关性，在基础模型中纳入了多个基线协变量进行评估，包括年龄、性别、体重、原发肿瘤类型、ECOG体能状态评分（分为0–1与≥2两组）、AST、ALT、CLCR、血清白蛋白、前白蛋白、CRP以及是否合用糖皮质激素等。CRP既作为连续变量进行建模，也以二分类形式（<50mg/L 与 ≥50mg/L）进行测试。对于缺失数据，连续变量使用人群中位数填补，缺失的ECOG评分按0–1类别归类，缺失的CRP值则归为最常见的<50 mg/L组。
模型评估方面，使用似然比检验（LRT）和校正贝叶斯信息准则（BICc）进行模型选择。对于嵌套模型，通过LRT比较其-2对数似然（−2LL）值的变化，若减少值大于或等于3.84（对应自由度为1，p < 0.05），则认为模型得到显著改善。同时，在建模各阶段均绘制拟合优度图（GOF plots）进行可视化诊断。最终模型的预测能力通过500次重复模拟所生成的预测校正视觉预测检验（pcVPC）进行验证，以评估模型在整个浓度范围内对观察数据的拟合与预测准确性。
2.4 基于药动学模型的模拟与个体化用药
在Simulx® 2021R1软件（MonolixSuite，Simulations Plus公司，法国）中基于最终PK模型开展替代给药方案的模拟，以评估纳武利尤单抗延长给药间隔的可行性。
在延长间隔给药模拟中，设定为所有患者在模拟前6个月接受标准剂量治疗（240mg Q2W 或 480mg Q4W），并在治疗6个月后开始减量处理。为了考虑清除率随时间变化的情况（这种变化通常见于对纳武利尤单抗治疗有反应、健康状况改善的患者，如恶病质和炎症状态的缓解），模拟对象限定为 CRP< 50mg/L 且血清白蛋白在 38–46 g/L 范围内的患者（均匀分布）。体重和性别分布与原始研究人群一致。共测试了240mg和 480mg两种剂量水平，每种剂量下分别设定从Q4W至Q12W不等的给药间隔。在每种剂量与给药间隔组合下，模拟2500名患者（50名患者重复50次）。对于每种模拟的给药方案，提取其稳态谷浓度（Cmin,ss），并与假设的最低有效血药浓度（MEPC）进行比较。该MEPC设为2.5mg/L，来源于一项Ⅰ期研究中接受0.1 mg/kg Q2W纳武利尤单抗治疗患者所观察到的平均Cmin,ss，该值约为体外测得的IC50（0.38mg/L）的6倍。如果某一模拟方案中，≥90%的患者Cmin,ss高于2.5mg/L，则认为该方案是有效的。在模拟研究中，90%–95%的达标比例是常用的判断标准。此外，研究还参考了近期提出的另一个MEPC阈值——1.5mg/L（对应于0.3 mg/kg Q3W剂量下模拟的Cmin,ss第5百分位值）。
除此之外，研究通过模拟评估了开展药代动力学（PK）非劣效性临床试验所需的最小样本量。PK非劣效性的定义为：在给定的α风险为5%的前提下，至少有90%的患者其Cmin,ss高于MEPC，该MEPC设定为2.5mg/L或1.5mg/L。研究测试了多个不同的样本量（n = 30、50、75、100、150、300、1000），每个样本量条件下重复模拟1000次，并计算每次模拟中Cmin,ss高于MEPC的患者比例。随后提取每组1000次模拟结果中达标率的第5百分位数。如果该百分位值≥90%，则认为该样本量可满足非劣效性试验的设计要求。
最后，研究还基于Bayesian方法模拟个体化给药策略，以验证能否在特定患者中灵活调整给药间隔。研究者从数据集中选择了一位白蛋白和CRP水平正常的患者，基于其最后一次观察到的浓度（大约在治疗开始后6个月时），利用最终模型PK估计其个体清除率，再模拟出对于240mg或480mg剂量下能维持Cmin,ss高于2.5mg/L的最优个体化给药间隔。
2.5 药物经济学分析
本研究在模拟不同给药策略的基础上，进一步进行了药物经济学分析，旨在评估不同给药方案在经济成本上的差异。研究计算了每位患者在一年内接受不同纳武利尤单抗治疗策略所产生的总费用。费用包括：计算包括2022年法国纳武利尤单抗的价格（含240mg剂量的小瓶为2481.18欧元）和日常护理单元的成本（547欧元）。
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结果
3.1 数据收集
这项分析共纳入了364名患者的992个血浆浓度数据，其中52个浓度值低于定量下限（2mg/L），采用Monolix®中的M3删失方法进行处理。数据主要为给药后血浆浓度，共878个，占总数据的89%。患者的基线特征详见表1。
表1 患者基线特征（n=364）
ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；CRP：C反应蛋白；ECOG PS：东部肿瘤协作组体能状态。 a. 使用Cockcroft-Gault公式估计Credibular清除率。
3.2 药动学模型结构
最终药动学模型为二房室结构，药物从中央室线性清除，清除率（CL）典型值为9.11mL/h，无明显时间依赖性。最后，采用了一个结合型残差模型来拟合观测数据。最终的参数估计结果见表2。
表2 纳武利尤单抗的基础模型和最终模型的估算值
3.3 协变量分析与模型评估
在最终的药代动力学模型中，共识别出五个与模型参数显著相关的协变量。关键协变量对模型参数的影响包括：CRP≥50mg/L患者CL升高约30%；白蛋白水平较低者CL升高28%；高体重者CL略升高；女性的外周分布容积（V2）较男性低43%；高体重者中央室分布容积（V1）比平均体重者高。将这些协变量纳入模型后，CL、V1和V2的个体间变异（IIV）分别减少了7.6%、4.9%和16.4%（见表2）。使用pcVPC和GOF评估最终模型，结果显示模型对数据拟合良好，未见明显偏差（图1-3）。
图1 最终模型的pcVPC图（预测校正后浓度与治疗开始后的时间的关系图）
图2 最终模型的pcVPC图（预测校正后浓度与最后一次给药后的时间的关系图）
NPDE：标准化预测分布误差
3.4 基于药动学模型的模拟与个体化用药
基于模拟分析，在模拟中设定患者经过6个月标准治疗后切换至延长给药间隔方案，模拟患者的清除率（CL）中位数为8.66mL/h。模拟结果显示，血药浓度约在第12周达到稳态（图4）。在将MEPC设为2.5 mg/L时，240mg Q6W和480mg Q8W分别有95.8%和95.4%的患者维持Cmin,ss高于该阈值；若将MEPC设为1.5mg/L，剂量间隔可进一步延长至240mg Q8W和480mg Q10W，仍有超过91%的患者达到暴露标准。
图4 纳武利尤单抗延长间隔给药方案的模拟研究。针对两种剂量方案进行了测试：(a) 240mg和(b) 480mg剂量组。模拟过程中，前6个月采用标准给药方案（240 mg Q2W或480mg Q4W），随后转换为延长间隔给药方案：每4周、6周、8周、10周或12周给药一次。图中黑色曲线表示模拟浓度的中位数值，阴影区域代表模拟浓度的第10-90百分位范围，红色和绿色虚线分别表示2.5mg/L和1.5mg/L的MEPC阈值。
根据非劣效性试验设计，若以Cmin,ss > 2.5mg/L为目标，所需最小样本量分别为30例（240mg Q6W）和50例（480mg Q8W）；若以1.5mg/L为目标，两者样本量均为30例，但对于更长间隔的方案（如240mg Q8W或480mg Q10W）则需至少1000例患者（图5）。
图5 基于最低有效血浆浓度（MEPC）目标值1.5mg/L或2.5mg/L的240mg与480mg延长间隔给药方案药代动力学非劣效性临床试验的最小样本量估算。图中效能值代表1000次模拟中，Cmin,ss高于相应MEPC的模拟患者数量的第95百分位数。红色虚线标示了样本量选择的90%阈值标准。
此外，研究还基于Bayesian方法对个体剂量调整进行了模拟。选取一位血清白蛋白为38g/L、CRP为5.5mg/L的患者，通过最终模型估算其个体清除率为8.20mL/h。模拟结果表明，为使该患者Cmin,ss维持在2.5mg/L以上，最优的个体化给药方案可为240mg Q12W或480mg Q14W（图6），说明在模型指导下可实现更灵活的精准治疗。
图6 基于最终PK模型的贝叶斯估计法实现纳武利尤单抗给药方案的个体化调整。该案例患者在接受240mg Q2W方案治疗7个月后，测得药物浓度为64mg/L，血清白蛋白38 mg/L，CRP 5.5mg/L。模型预测该患者的药物清除率为8.20mL/h。为维持Cmin,ss＞2.5 mg/L，个体化给药方案可调整为240mg Q12W或480mg每Q14W。图中红色与绿色虚线分别标示2.5mg/L和1.5mg/L的MEPC阈值。
3.4.1 药物经济学分析
在标准剂量下，240mg Q2W 和480mg Q4W 的年治疗费用分别为78,744欧元和71,633欧元。若采用更低剂量的240mg并延长给药间隔，相较于延长480mg剂量的间隔，在维持药效的同时显著降低了治疗成本（图7）。
图7 纳武利尤单抗标准方案、延长间隔方案与个体化调整方案药物经济学对比分析。柱状图展示三种给药策略下每位患者的年治疗总成本（含日常护理单位费用及药物费用）。
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总结
本研究建立的 PopPK 模型充分描述了纳武利尤单抗的血浆浓度，模型参数（如典型清除率 CL~9.11 mL/h）与既往临床试验和真实世界研究结果具有可比性。模型成功纳入了影响清除率的关键协变量（血清白蛋白、CRP、体重），降低了参数个体间变异性。模型诊断图（pcVPC、GOF）显示对数据拟合良好。提出的MEPC（1.5mg/L 和 2.5mg/L）基于前期药效学和临床数据（如0.1mg/kg Q2W和 0.3mg/kg Q3W的有效性），并与其他研究的建议值接近。
基于上述PopPK模型模拟表明，纳武利尤单抗的标准给药方案（240mg Q2W 或 480mg Q4W）间隔可以安全延长。采用40mg Q6W 和 480mg Q8W 的给药方案能使大于95% 的患者维持Cmin,ss高于设定MEPC阈值 2.5mg/L。若采用更低的MEPC阈值 1.5mg/L，间隔可进一步延长至 240mg Q8W 和480mg Q10W，仍能使大于90%的患者达标。
药物经济学分析显示，延长间隔能显著降低年治疗成本。例如，在法国，240mg Q6W 方案比标准240mg Q2W 方案年费用降低约3倍（从78,744欧元降至26,248欧元）。这为医疗系统和资源有限地区提供了更可及的治疗选择。
在进行更大规模临床试验之前，需要通过非劣效性临床试验来验证延长间隔方案与标准方案的临床疗效等效性。在本研究中基于PopPK模型模拟提示，对于主要方案（240mg Q6W / 480mg Q8W 对应 MEPC 2.5mg/L），仅需较小样本量（30-50例）即可证明药代动力学非劣效性（Cmin,ss > MEPC 的患者比例 >90%）。这类试验可结合药代动力学、药效学（PD-1受体占有率）和临床终点（如无进展生存）进行设计，提高效率。
除此之外，结合治疗药物监测（TDM）和Bayesian方法，可以根据患者个体药代动力学参数（如清除率 CL）精确调整给药间隔。然而，其临床应用受限于血药浓度检测技术尚未普及，且MEPC的临床验证仍是实施前必需条件。
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应用软件与模块
该案例应用的软件为： Monolix®和Simulx® 2021R1软件（MonolixSuite，Simulations Plus公司，法国）
Extending the dosing intervals of nivolumab: model-based simulations in unselected cancer patients.
Puszkiel A, Bianconi G, Pasquiers B, Balakirouchenane D, Arrondeau J, Boudou-Rouquette P, Bretagne MC, Salem JE, Declèves X, Vidal M, Kramkimel N, Guegan S, Aractingi S, Huillard O, Alexandre J, Wislez M, Goldwasser F, Blanchet B. Br J Cancer. 2024 May;130(11):1866-1874. IF= 6.4