【杨森制药案例】采用生理药代动力学PBPK模型支持药品说明书的制定
背 景
过去几十年,制药企业和法规部门使用PBPK建模和模拟进行大量的研究,以解决很多临床问题,例如探索药物的外在影响因素和内在因素对药物的体内暴露的影响。外在影响因素指例如联合用药引起的药物相互作用DDI,食物摄入的影响,和内在因素指例如年龄,器官功能障碍,疾病状态,基因多态性等的影响。
PPT要点
2011-2019年,杨森制药或杨森联合其他制药企业共提交了10个药品的多个生理药代动力学PBPK给法规部门,PBPK模型在其中的作用和法规部门的反馈汇总如下:
1. Rivaroxaban利伐沙班,商品名拜瑞妥
口服抗凝血剂,由杨森和拜耳合作提供给法规部门。
PBPK的用途:
评估复杂和多重因素介导的药物相互作用DDI的情况-模拟在肾功能不全的受试者中给予了P-gp和CYP3A4抑制剂后,对利伐沙班的影响。
该模拟结果指导了药品说明书的制定。
详情见FDA Review https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022406Orig1s000ClinPharmR.pdf
2. Rilpivirine利匹韦林,商品名EDURANT
治疗HIV感染
PBPK的用途:
预测Rilpivirine利匹韦林与利福布汀Rifabutin联合用药后,利匹韦林的最佳给药方案;预测服用利福布汀Rifabutin一段时间后停药,接着再服用利匹韦林时对应的最佳给药方案。
该模拟结果指导了药品说明书的制定。
详情见FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202022Orig1s000ClinPharmR.pdf
3. Canagliflozin卡格列净,商品名INVOKANA
治疗II型糖尿病
PBPK的用途:
1) 通过模拟与辛伐他汀(CYP3A底物),乙炔雌二醇(CYP3A底物)和S-华法林(CYP2C9底物)联合用药,确认体内无DDI风险。
该模拟结果指导了说明书的制定。
2) NDA申报中,通过PBPK模型豁免粒径工艺的变更后的生物等效性BE试验
该模拟结果获得了法规部门的认可。
3) 通过模拟考察可能会出现低含量的新晶型的上市后药品是否还BE,支持上市后获批。
模拟结果获得了法规部门的认可。
部分内容详情见
1)FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204042Orig1s000ClinPharmR.pdf
2)https://www.jianguoyun.com/p/DVMgS4kQ_a64BxiT1c0C
4. Macitentan马西替坦,商品名OPSUMIT
治疗肺动脉高压
PBPK的用途:
预测CYP3A强抑制剂对Macitentan马西替坦体内PK的影响。
该模拟结果指导了说明书的制定。
详情见FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204410Orig1s000ClinPharmR.pdf
5. Ibrutinib依鲁替尼,商品名IMBRUVICA
BTK抑制剂,抗肿瘤
PBPK的用途:
预测CYP3A中等抑制剂或中等诱导剂对Ibrutinib依鲁替尼体内PK的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
详情见FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/205552Orig1S001.pdf
6. Simeprevir西咪匹韦,商品名OLYSIO
抗丙肝病毒HCV的NS3/4A蛋白酶抑制剂
PBPK的用途:
1)通过模型评估转运体OATP1B1 / 3对Simeprevir西咪匹韦体内处置的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
2)通过模型指导药品溶出标准的变更
模拟结果获得了法规部门的认可。
详情见FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/205123Orig1s000ClinPharmR.pdf
7. Canagliflozin& Metformin卡格列净&二甲双胍复方,
商品名缓释Invokamet XR
治疗II型糖尿病
PBPK的用途:
通过PBPK模型考察卡格列净临床相关的溶出标准
该模拟结果获得了法规监管的认可。
详情见FDA Review NDA205879
8. Apalutamide 阿帕鲁胺 ,商品名ERLEADA
第2代非甾体雄激素受体抑制剂,抗肿瘤
PBPK的用途:
1) 预测CYP3A或CYP2C8抑制剂/诱导剂对Apalutamide阿帕鲁胺体内暴露的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
2) 预测Apalutamide阿帕鲁胺对OAT3或OCT2 / MATE底物的影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
3) 通过PBPK模型考察阿帕鲁胺临床相关的溶出标准
该模拟结果获得了法规监管的认可。
4) 通过PBPK模型考察多晶型含量对临床相关的质量标准的影响
该模拟结果获得了法规监管的认可(除EMA外)。
详情见FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210951Orig1s000MultidisciplineR.pdf
9. Esketamine艾氯胺酮,商品名SPRAVATO
抗抑郁的鼻喷雾剂
PBPK的用途:
1)预测Esketamine艾氯胺酮(鼻腔)对咪达唑仑(CYP3A底物)和乙炔雌二醇的影响
该模拟结果只表明存在这种可能性。
2)预测CYP2B6抑制剂对鼻腔给药的Esketamine艾氯胺酮的体内暴露的影响,
该模拟结果未指导说明书的制定。
详情见FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211243Orig1s000ClinPharmR.pdf
10. Erdafitinib厄达替尼,商品名BALVERSA
抗肿瘤药
PBPK的用途:
1) 预测Erdafitinib厄达替尼在CYP2C9 * 3 / * 3基因型受试者中的体内暴露
该模拟结果指导了说明书的制定。
2) 预测CYP3A 或 CYP2C9抑制剂对Erdafitinib厄达替尼在CYP2C9 * 3 / * 3基因型受试者中的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
3) 预测CYP3A / 2C9强诱导剂对erdafitinib的体内影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
4) 预测erdafitinib对Pgp底物的影响,联合用药时交错给药的影响
交错给药的模拟结果获得了法规监管的认可。
5) 预测erdafitinib对咪达唑仑的影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
6) 预测erdafinitib对OCT2底物的影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
详情见FDA Review:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/212018Orig1s000MultidisciplineR.pdf