基于生理的生物药剂学建模在新药制剂研发中的应用

近年来，FDA等法规机构都在倡导模型引导的药物研发(MiDD)，比如新药和仿制药申报时，在口服药品开发，工艺变更，质量控制中引入模型。基于生理的生物药剂学建模(PBBM)和生理药代动力学建模(PBPK)方法可以有效地预测药物的体内吸收和PK特征，目前得到制药行业的广泛应用。

FDA于2020年10月发布了《PBPK分析在生物药剂学的应用-口服药物的开发、工艺变更、质量控制》行业指导原则草案(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-physiologically-based-pharmacokinetic-analyses-biopharmaceutics-applications-oral-drug-product）；该指导原则从PBPK建模在生物药剂学应用中的实施、模型开发与评估的策略与要点、建立的模型在生物药剂学研究中的应用等几个方面做了详细的描述和汇总。中文版指导原则译稿请见：

指南翻译┋生理药动学PBPK分析在生物药剂学的应用 ——口服药物的开发，工艺变更，质量控制

这篇文献由FDA的Fang Wu等人在2021年发表的《提交至FDA的新药申请中采用基于生理的药代动力学吸收建模与模拟于生物药剂学中的应用》,文献的出处为:Wu F, Shah H, Li M, Duan P, Zhao P, Suarez S, Raines K, Zhao Y, Wang M, Lin HP, Duan J, Yu L, Seo P. Biopharmaceutics Applications of Physiologically Based Pharmacokinetic Absorption Modeling and Simulation in Regulatory Submissions to the U.S. Food and Drug Administration for New Drugs. AAPS J. 2021 Feb 22; 23 (2):31. doi: 10.1208/s12248-021-00564-2.

在2008到2018年的10年间，共有24个NDA提交了PBPK吸收M&S用于生物药剂学方面的评估。在这些提交案例中，以速释制剂(IR)和缓释制剂(CR)的研究分别占比75%和25%、药物类型则以BCS II或IV类为主(占比71%)。在2015年之前提交的模型数量逐年上升；此后由于较多项目在Pre-NDA之前就已经开始使用了PBPK建模(未纳入到当前统计中)，导致了2016年到2018年间提交的NDA数量有所下降，见下图：

这些PBPK建模主要应用于体外溶出标准的建立、API粒径分布的控制范围以及BE风险评估；此外，在食物影响等方面也有少量的应用。NDA申请中应用PBPK吸收M&S的主要内容统计如下：

3.1 建立临床相关的溶出标准

PBPK吸收M&S的一个常见应用是从药品质量角度支持建立临床相关的溶出标准，在很多的应用案例中都将产生更宽的接受标准。在这项应用中，包括采用PBPK建模辅助开发具有生物预测力的溶出方法，因为PBPK模型是描述药物吸收复杂机制的平台，可以合理估算得到药品的体内溶出曲线，这对具有生物预测力/临床相关性的溶出方法的开发至关重要。此外，还可以支持建立临床相关溶出的接受标准(溶出放行标准或溶出安全空间)，以最大程度地降低不同批次/不同场地/不同企业制剂出现临床疗效差异的可能性。下述的相关案例简要概述了临床相关溶出标准建立的应用：

3.2 建立具有临床相关的药品质量标准

PBPK吸收M&S的另一个应用是建立具有临床相关的药品质量标准(除溶出方法外)，连接关键物料属性(CMA)、关键工艺参数(CPP)、关键质量属性(CQA，如溶出度)和体内性能，这是以患者为中心评估药品质量的关键要素。下表汇总了提交案例中表明PBPK吸收M&S支持设定CMA控制标准(原料药粒径)以确保药品具有令人满意的体内性能(如保证和目标/参比批次的生物等效)：

3.3 其它方面的应用

合理可靠，可被法规部门接受的PBPK模型需要综合考虑多方面的因素，包括但不限于PBPK模型开发的一般流程、药品质量属性(如溶出度)参数的输入与处理、生物相关溶出数据与PBPK建模的结合、参数敏感性分析的应用、模型验证的方式以及如何使用虚拟BE分析等方面。Fang Wu等就这几方面的内容做了详细的阐述和独立思考，均具有极强的可操作性。下图展示了PBPK吸收M&S用于生物药剂学评估的一般流程：

使用PBPK吸收M&S的信心也取决于体内外可用的数据及其质量，以及模型预测结果的表现。PBPK模型会因为缺乏高质量的模型数据而限制了预测的准确性，目前PBPK模型应用的一些局限和不足汇总如下：

此外，还包括未选择正确的给药剂型；缺少对肾脏、肝脏转运/代谢饱和的考虑；当PBPK模型预测的Cmax和AUC偏高但体外溶出却较慢时，未作出一些合理的解释；进行体内外相关性搭建时，仅选择一种释放的制剂，而不是两到三种释放速率的处方数据等。

伴随着PBPK建模人员知识水平的提高、药品研发数据的深入、药物ADME机制的了解等方面的进展，最终将得到高质量的PBPK模型以支持药品研发和监管的决策，从而节省新药研发的成本、缩短研发的时间。