解读 | 生理药动学PBPK在FDA等法规部门的指导原则及应用

2017年4月18日，“生理药动学PBPK在FDA等法规部门的指导原则及应用”技术讲座，在上海药物所顺利召开。

讲座主要分享了2016年EMA, FDA先后发布PBPK 指导原则草案的原因，法规监管部门的目的，指导原则中的要点。

近50名来自制药企业、学术单位的科研人员参加了本次讲座。

讲座报告人为美国Simulations Plus 技术总监Viera Lukacova，周海英博士担任了本次翻译。

讲座伊始，Lukacova博士讲述了欧美制药企业提交给法规部门的申请资料中含有PBPK建模的越来越多，企业的目的是通过建模与模拟豁免部分生物等效性试验或临床试验，或为下一步试验提供决策。

PBPK应用趋势

2012年，FDA收到的PBPK申请有33个，而到2013年增加到84个；主要的应用方向在药物相互作用DDI，儿童人群预测，药物在体内的吸收预测。

此外新的应用方向有：儿童人群中的DDI预测，首次人体预测FIH，药物在体内的分布预测，特殊人群如患者中的预测。

EMA的情况与FDA相似，2015年收到的PBPK申请超过31个，应用方向也相似，新的应用上除了基于代谢酶CYP，转运体介导的DDI外，还有部分申请中为胃肠道PH变化引起DDI 变化的研究。

法规监管部门的内部应用

法规监管部门接收制药企业提交的PBPK建模后，在审评期间，同样需要搭建PBPK模型，对制药企业提交的模型进行验证；从而有利于与制药企业的沟通，及为下一步试验提供建议和决策。

此外，FDA内部也会进行额外的科学研究，如FDA仿制药部门发表的这篇文章，是关于如何用PBPK进行质量控制。

发布PBPK指导原则草案的目的

制药企业提交的申请日益增多，而每个申请无标准的格式，导致FDA，EMA需与申请方进行多次沟通。因此，EMA和FDA发布指导原则草案的目的：提高审评效率，也为制药企业提供明确的指导。

发布的PBPK指导原则草案要点

FDA主要关注在提交的报告中的标准

FDA主要关注在提交的报告中的标准格式及结构。

EMA除了报告外，还关注PBPK模型的质量（是否正确？是否有好的预测能力），因此，EMA还要求制药企业或软件开发商提供大量的证明文件。

PBPK报告的要点

1）模型的假设具体内容是什么？这样法规部门才好判断假设是否合理

2）输入参数的具体数值及对应的来源：是实验值？预测值？还是软件优化得到的数值？

3）对参数进行PSA参数敏感性分析。

FDA要求提交的申请资料中必须含建模的所有文件（包括支持文档）。

FDA对PBPK报告的结构与文章发表相似，在材料Materials部分需提供建模的方法，参数，模拟的设计，采用什么软件等。

结果需验证模型的准确性，并提供验证的方法。

对PBPK平台质量验证的要求

所采用的软件如是自己编程的，则需提供每个具体的算法，方程；如是商业软件则不需要，但需提供软件的名称，具体版本号，以便法规部门后期用于验证。

此外，还需提供建模人员的经验及专业背景介绍。

GastroPlus 建模在提交申请中的应用案例

此外，Lukacova博士还分享了两个应用实例。

案例1：生产工艺改变后导致粒径分布变更，不同批次间是否BE?通过建模与模拟，最终FDA豁免了该生物等效性试验。

案例2：采用PBPK考察小于1岁婴幼儿的用药方案

最后，与会人员根据自己的业务情况，进行了讨论与问答。