视频 | 药物性肝损伤评估软件DILIsym在新药研发中的应用

首先介绍了药物性肝损伤评价软件DILIsym开发的历史和背景，DILIsym软件的应用流程，包括已经发表的部分案例、可以输出的临床生物标志物、建模时需要整合的数据、预测的准确性，在药物研发各个阶段的应用；还汇总了采用DILIsym建模提交给FDA等法规机构的33个项目。

接着讲解了3个应用案例，第一个案例中的Emvododstat在高剂量给药时，临床上出现了药物性肝损伤，申办方想了解在低剂量时，是否会出现药物性肝损伤，本案例通过DILIsym软件评估不同剂量Emvododstat的暴露水平和肝脏安全性，预测结果表明达到最大药效（低剂量）时未出现ALT升高，临床试验的肝脏安全性研究结果与该模拟一致，验证了DILIsym的预测。第2个案例中Bioheavn公司想在开展临床试验前，评估候选药物Verdiperstat是否有药物性肝损伤，通过整合体外相关机制参数、PBPK模型预测了Verdiperstat不同剂量下ALT和胆红素的升高情况，预测结果与临床3期的实测数据一致。第3个案例重点在对候选药物进行优先排序，艾尔建公司的Ubrogepant与Telcagepant（临床上有DILI）和MK-3207（临床上有DILI）化学结构上很相似，申报方想考察Ubrogepant在临床上是否有DILI， DILIsym的模拟结果表明该候选药物无药物性肝损伤的风险并将模拟结果提供给了FDA，FDA批准了该药物，且药品说明书中无药物肝损伤的警告；此外Bioheavn公司也开展了Rimegepant和Zavegepant两个CGRP抑制剂的DILI评估，模拟结果表明这两个候选药物无肝毒性，后来辉瑞公司以110亿美元的价格从Bioheavn公司收购了CGRP项目线。

首先介绍当前模型预测药物性肝毒性简介，包括：基于定量构效关系模型的方法、基于毒理基因组学模型方法、基于生理药动学模型方法。接着讲解了该研究团队做的3个案例。案例一：基于代谢转运通路和PBPK模型研究丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑所致肝损伤，该案例首先建立了丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑的PBPK模型用于预测肝脏组织浓度，并将体外测定的氧化应激、线粒体呼吸作用损伤、胆汁酸转运体机制整合到DILIsym软件中，模拟了的丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑所致肝损伤。案例二：基于PBPK模型预测雷公藤成分的肝毒性，该案例根据体外细胞试验的EC10结合PBPK预测了雷公藤各成分的口服安全剂量，同时还针对各个成分的体外测定的肝毒性机制参数，使用DILIsym软件预测了各成分导致的肝损伤程度。案例三：基于PBPK模型评价代谢酶/转运体在阿扎那韦诱导的高胆红素血症中的抑制作用，该案例同样是首先建立了阿扎那韦的PBPK模型，并将体外毒性机制参数整合到DILIsym软件，模拟了UGT1A1正常代谢和慢代谢人群的DILI。

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